Tổn thương gan do thuốc

Tổn thương gan do thuốc (drug-induced liver injury - DILI) là bệnh lý không phổ biến, nhưng có nguy cơ gây tử vong, nguyên nhân có thể liên quan đến các thuốc kê đơn, các thuốc không kê đơn, các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược. DILI được chia thành 2 loại: nội tại và đặc ứng. Các yếu tố liên quan đến bệnh nhân, môi trường và thuốc có thể góp phần gây DILI. Tại Mỹ, kháng sinh và thuốc chống động kinh là các nhóm thuốc liên quan đến DILI phổ biến nhất, nhưng số ca DILI do các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược có xu hướng gia tăng. Điều trị DILI bao gồm loại bỏ tác nhân gây bệnh và sử dụng N-acetylcystein trong trường hợp tổn thương gan do paracetamol. Kết quả điều trị phụ thuộc vào loại thuốc sử dụng và loại tổn thương gan

Tổn thương gan do thuốc (DILI; còn gọi là độc tính trên gan do thuốc - drug-induced hepatotoxicity)được gây ra do thuốc (thuốc kê đơn hoặc OTC), các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược, hoặc các chất ngoại lai khác (xenobiotic) dẫn tới bất thường trong xét nghiệm về gan hoặc rối loạn chức năng gan không giải thích được bằng các nguyên nhân khác. Có 2 loại DILI: nội tại và đặc ứng. DILI nội tại là độc tính trên gan do thuốc có thể dự đoán trước và liên quan đến liều (ví dụ:paracetamol); DILI đặc ứng ít xảy ra hơn, ít liên quan đến liều và có các biểu hiện đa dạng hơn.

Cơ chế của DILI

DILI được cho rằng có thể xảy ra theo một số cơ chế khác nhau.Trong đó có suy giảm trực tiếp về cấu trúc (ví dụ rối loạn chức năng ty thể) và chức năng toàn vẹn của gan;hình thành chất chuyển hóa làm thay đổi cấu trúc và chức năng tế bào gan;hình thành chất chuyển hóa có hoạt tính liên kết với protein ở gan,hình thành sản phẩm thuốc-protein có tính kháng nguyên là mục tiêu tấn công của hệ thống miễn dịch của cơ thể (giả thuyết bán kháng nguyên); và sự khởi đầu đáp ứng quá mẫn toàn thân (ví dụ: dị ứng thuốc) gây tổn thương gan.

Các thuốc liên quan đến DILI

Trên 60% trường hợp DILI liên quan đến kháng sinh và thuốc chống động kinh. Các hướng dẫn lâm sàng về DILI đặc ứng của Trường môn Tiêu hóa Hoa Kỳ (American College of Gastroenterology-ACG) đã xác định các thuốc phổ biến nhất và được mô tả chi tiết liên quan đến DILI cũng như loại tổn thương gan (bảng 1).

 Bảng 1: Các thuốc và nhóm thuốc liên quan đến DILI và loại tổn thương gan

Tổn thương gan do các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược

Số trường hợp DILI do các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược có sự gia tăng đáng kể. Dữ liệu từ nghiên cứu DILIN cho thấy mức tăng từ 7% đến 20% từ năm 2004 đến năm 2013. Các các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược phổ biến nhất liên quan đến DILI tại Mỹ là các chế phẩm bổ sung trong tập luyện thể hình và giảm cân. Các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược trong tập luyện thể hình gây vàng da kéo dài, nhưng không gây tử vong, trên nam giới khỏe mạnh. Các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược ngoài tập luyện thể hình gây DILI tế bào gan chủ yếu ở những phụ nữ trung niên và nhiều khả năng hơn dẫn tới tử vong (trong 13%) hoặc cần có chỉ định ghép gan. Khác với các thuốc kê đơn và không kê đơn chứa các thành phần có hoạt tính và không hoạt tính được phân loại rõ ràng, thành phần của các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược thường rất dao động (khác nhau về hiệu lực của thành phần có hoạt tính, tạp chất). Các sản phẩm này cũng thiếu sự giám sát, quản lý, gây khó khăn trong việc đánh giá DILI. Một số chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dượcliên quan đến DILI và phản ứng lặp lại sau khi tái sử dụng sản phẩm bao gồm sản phẩm chiết xuất từ trà xanh, các glycosid từ phan tả diệp, rau má (Centella asiatica), cây Hoàng liên lớn, vỏ hạt mã đề (isabgol) và Venencapsan.

Yếu tố nguy cơ

Tuy hiếm gặp nhưng một số yếu tố đã được xác định có thể làm tăng nguy cơ xuất hiện DILI trên bệnh nhân. Các yếu tố nguy cơ thuộc về người bệnh bao gồm di truyền, tuổi (cao tuổi hoặc trẻ tuổi), giới tính (nữ), chủng tộc, phụ nữ có thai, dinh dưỡng kém, hệ vi sinh vật đường ruột, tình trạng hormon, béo phì, đái tháo đường, các bệnh mắc kèm bao gồm bệnh gan hoặc HIV, và các chỉ định điều trị (ví dụ: viêm gan virus C). Các yếu tố thuộc về môi trường có thể làm tăng nguy cơ DILI bao gồm hút thuốc, sử dụng đồ uống có cồn, có các đợt viêm hoặc nhiễm khuẩn.

Đánh giá nguyên nhân

DILI được chẩn đoán theo phương pháp loại trừ dựa trên thu thập đầy đủ thông tin về bệnh sử, bao gồm các thuốc kê đơn, thuốc không kê đơn và các chế phẩm bổ sung và sản phẩm có nguồn gốc thảo dược đã được sử dụng, kết quả các xét nghiệm, chẩn đoán hình ảnh thăm dò chức năng gan/đường mật và sinh thiết gan khi có chỉ định. Tăng ALT không kèm theo dấu hiệu rối loạn chức năng gan không được coi là nghiêm trọng do gan thường xuyên thích nghi và trở nên dung nạp với thuốc. Để thích nghi, việc liên tục phơi nhiễm với thuốc (ví dụ khi sử dụng các thuốc hạ lipid máu nhóm statin) dẫn đến bình thường hóa hoặc ổn định các enzym gan. Khi tiến hành đánh giá các thuốc bệnh nhân đã sử dụng, cần xây dựng một khung thời gian chính xác liên quan đến việc sử dụng các thuốc và thời gian khởi phát cũng như diễn biến của các bất thường liên quan đến các chỉ số xét nghiệm chức năng gan. Mặc dù thời gian khởi phát các dấu hiệu và triệu chứng của DILI có thể dao động, đa số các trường hợp đều xảy ra trong 6 tháng đầu sau khi phơi nhiễm với thuốc.

Các tình trạng bệnh khác cũng cần được cân nhắc để loại trừ bao gồm viêm gan virus (viêm gan virus A, B, C và có thể cả viêm gan virus E) và các tình trạng nhiễm virus khác (cytomegalovirus, Epstein-Barr hoặc Herpessimplex), viêm gan tự miễn, tổn thương gan do thiếu máu cục bộ, hội chứng Budd-Chiari (tắc nghẽn có hoặc không hình thành huyết khối tĩnh mạch ra khỏi gan), bệnh Wilson (bệnh di truyền lặn trên nhiễm sắc thể thường gây rối loạn chuyển hóa đồng). Thông thường, sinh thiết gan là không cần thiết vì việc này thường không hướng đến chẩn đoán xác định DILI. DILI tắc mật cần thời gianhồi phục dài hơn so với DILI tổn thương tế bào gan. ALT có thể giảm rõ rệt trong vòng 30-60 ngày sau khi ngừng thuốc nghi ngờ trong trường hợp DILI tổn thương hoại tử tế bào gan, trong khi ở DILI loại tắc mật, alkalin phosphatase (ALP) và bilirubin huyết thanh có thể giảm đáng kể trong khoảng thời gian lên tới 180 ngày.

Điều trị

Điểm quan trọng nhất để kiểm soát DILI là loại bỏ tác nhân gây bệnh sớm nhất có thể. Mặc dù chưa được chứng minh, sự ngừng thuốc nhanh chóng được cho rằng có thể giảm thiểu tiến triển thành suy gan cấp. Corticoisteroid có hiệu quả trong trường hợp viêm gan do rượu và viêm gan tự miễn, tuy nhiên chưa được nghiên cứu đầy đủ đối với DILI. Tuy vậy, các thuốc này vẫn được khuyến cáo trong xử trí viêm gan tương tự cơ chế tự miễn do thuốc bao gồm ngừng thuốc và sử dụng corticoisteroid. Liệu pháp corticosteroid cũng có thể được cân nhắc nếu các kết quả xét nghiệm bất thường không hồi phục sau 6-8 tuần, đặc biệt nếu thuốc nghi ngờ có liên quan đến cơ chế miễn dịch của DILI.

N-acetylcystein (NAC) đã được sử dụng trong điều trị độc tính do paracetamol, nhưng vai trò của nó đã được mở rộng cả trong trường hợp DILI do nguyên nhân ngoài paracetamol. Theo các hướng dẫn thực hành lâm sàng của ACG, NAC có thể được cân nhắc trên bệnh nhân người lớn có suy gan cấp giai đoạn sớm, nhưng không được khuyến cáo trên trẻ em có DILI nặng do tỷ lệ sống thấp hơn ở bệnh nhân suy gan cấp do nguyên nhân ngoài paracetamol. Tổng quan dựa trên dữ liệu được công bố từ năm 2003 đến 2012 cho thấy NAC có hiệu quả cho bệnh nhân suy gan cấp do nguyên nhân ngoài paracetamolcó hôn mê độ I và độ II, đồng thời không khuyến cáo việc sử dụng thuốc này thường quy. Một tổng quan hệ thống về sử dụng NAC trong DILI do nguyên nhân ngoài paracetamol hiện đang được thực hiện. NAC không được FDA phê duyệt cho chỉ định điều trị suy gan cấp do nguyên nhân ngoàiparacetamol.

Acid ursodeoxycholic đã được sử dụng để xử trí DILI có tắc mật; tuy nhiên, dữ liệu hỗ trợ cho việc sử dụng này còn hạn chế. Carnitin được dùng trong tổn thương gan do valproat. Các sản phẩm có nguồn gốc tự nhiên như silymarin, resveratrol, curcumin và ginkgo đang được đánh giá về hiệu quả bảo vệ gan, mặc dù dữ liệu chỉ ở mức sơ bộ ban đầu. Liệu pháp thay thế huyết tương, tái tuần hoàn sử dụng các chất hấp phụ phân tử, tách huyết tương phân đoạn và hấp phụ hiện được áp dụng trong điều trị suy gan cấp.